在衰老研究领域，p16是个被学界紧盯十余年的重点目标。它是细胞周期的“刹车”——一旦细胞衰老或受损，p16就会启动程序，阻止细胞异常分裂，使其陷入停滞。正因如此，p16高表达成了识别衰老细胞的核心标签。

这些p16高表达的衰老细胞会释放炎症、破坏组织，与多种年龄相关疾病息息相关。于是，科学家们想方设法将其“赶尽杀绝”，以此留住年轻。

但《Immunity》上的一项研究，却带来一个“唱反调”的发现：同样高表达p16的免疫细胞，非但不是衰老的诱因，反而是维持组织健康、延长寿命的关键力量[1]。

p16高表达，亦正亦邪

先来认识认识这群保护性p16高表达细胞的真实身份：主要分布于免疫系统，以巨噬细胞和T细胞为主，是体内调控炎症的核心细胞群。

和传统意义上p16高表达的衰老细胞相比，这群保护性细胞有两大优势。

⚫主调节：它们高表达Arg1、IL-10等免疫调节基因，主动抑制过度免疫反应、减轻组织损伤，是“控炎优先”的免疫细胞。

⚫更耐活：面对炎症风暴等极端应激状态时，这类细胞的凋亡率显著降低，能更顽强地存活、持续发挥保护作用。

图注：A.保护性p16高表达细胞可高表达免疫调节基因；B.在炎症刺激下，保护性p16高表达细胞的凋亡率更低。

而且，这群保护细胞能被快速诱导生成。接种mRNA新冠疫苗，可以激活细胞内的检测系统（TLR7和STING通路），大量催生这类细胞。但激活方式也有讲究——得是适度、低水平的刺激，强度过高反而会引发炎症，适得其反。

图注：A.TLR7和STING是疫苗诱导保护性p16高表达细胞的关键通路（M5049：TLR7抑制剂，H151：STING抑制剂）；B.适度激活STING才有效（DMXAA：STING激动剂）。

也就是说，疫苗在教会免疫系统识别病毒的同时，还在短时间内快速催生了一群有保护作用的免疫细胞，算得上“买一送一”的意外收获了。

这群细胞凭啥能保命？

再来看看这群保护性细胞的效果如何：

研究者设计了一系列致死性应激实验（模拟内毒素休克、败血症等），结果发现：提前接种疫苗、体内已有大量保护性p16高表达细胞的小鼠，存活率从10%-25%提升至75%-90%；而清除这类细胞后，疫苗的生存保护作用随即消失。

图注：保护性p16高表达细胞是保命关键（LPS：致死剂量脂多糖攻击，DTA/DQ处理：通过基因手段/药物清除p16高表达细胞）

这些小鼠之所以能活下来，不是因为病原体被清除了（实测细菌数量无显著差异），而是得益于“疾病耐受”这一防御策略——不直接攻击病原体，而是保护肝、肾、肠等器官不被过度的免疫反应误伤，帮身体扛过危险时刻。

图注： 疫苗预处理的小鼠，肝脏损伤指标（ALT、AST）显著降低

这种器官保护效应，主要得益于细胞中的一个高表达分子：NNMT（烟酰胺N-甲基转移酶），它能降低胞内腺苷水平（过量腺苷会抑制巨噬细胞的清除功能，导致细胞垃圾堆积并破坏组织稳态），帮助维持组织稳态，防止过度炎症损伤。

这一机制在老年群体中尤为关键：老年小鼠体内腺苷本就偏高、免疫防御偏弱，导致单独接种疫苗效果有限；而一旦降低腺苷水平，疫苗的保护力便显著增强，这为改善老年免疫、疫苗增效提供了新方向。

图注：衰老与腺苷的关联。A.老年小鼠基础腺苷水平显著高于年轻小鼠

B.老年小鼠接种疫苗后存活率提升有限（绿色曲线），联合腺苷受体抑制剂后（红色曲线），保护效果增强。

敲除一个基因，让保护力终身在线

疫苗诱导出的这群保护性细胞确实能打——强效控炎、守护器官...保护效果拉满。可美中不足的是，这种临时催生的保护具有时效性，来得快，去得也快。

图注：保护性p16高表达细胞具有时效性

若能让这种保护能力从年轻时便持续积累，是否能实现更长效的抗衰作用？

别说，还真有办法——调控Ifih1基因（它负责编码MDA5蛋白，可识别并触发清理胞内的异常RNA）。将Ifih1敲除后，MDA5的监控作用消失，异常RNA适度积累，从而温和持续地激活STING信号，让防御系统保持在低水平的待命状态，既不引发过度炎症，又能随时响应机体需求。

图注：Ifih1敲除小鼠从幼年起就拥有更多保护性p16高表达细胞

这些Ifih1基因敲除小鼠从幼年起，体内就拥有更高水平的保护性p16高表达细胞。待到步入老年，它们与普通小鼠的差异尤为明显：

⚫器官更年轻：肝肾组织纤维化程度大幅减轻，血管密度更高，器官供血与老化状态均更优秀。

⚫机能更强健：肌肉力量更强，衰弱指数更低，身体机能衰退速度显著放缓。

⚫寿命更长久：野生型小鼠中位寿命约25个月，而Ifih1敲除小鼠在实验结束时（26个月）仍保持超50%的生存率，延寿超4%。

图注：Ifih1基因敲除小鼠的寿命显著延长

小结

综上，比起彻底消灭炎症，身体或许更需要炎症耐受与调控能力。这种能力并非压制免疫，而是在遭遇感染、应激等冲击时，减少过度免疫带来的实际伤害，也就是研究中提到的“疾病耐受”——这也是老年人面对健康风险时，生存质量出现明显差异的重要原因。

而实现这种耐受力的关键，也藏在细胞代谢中：腺苷，它不仅参与免疫调节，还可通过NNMT代谢通路联结机体代谢与免疫功能，维持腺苷代谢稳态，也可作为抗衰的方向之一。

当然，本研究基于小鼠模型，直接敲除人体Ifih1基因暂不可行且风险未知。但温和调控STING信号、靶向NNMT/腺苷代谢，或可模拟“天生强大”的保护状态，使我们在面对衰老时依然能维持器官稳态，实现真正的健康长寿。

声明 -本文内容仅用于科普知识分享与抗衰资讯传递，不构成对任何产品、技术或观点的推荐、背书或功效证明。文内提及效果仅指成分特性，非疾病治疗功能。涉及健康、医疗、科技应用等相关内容仅供参考，医疗相关请寻求专业医疗机构并遵医嘱，本文不做任何医疗建议。如欲转载本文，请与本公众号联系授权与转载规范。

参考文献

[1] Triana-Martinez, F., Pierantoni, A., Graca, D., Bergo, V., Emelyanov, A., Gallerand, A., Grosse, L., Grigorash, B. B., Polyzou, A., Castiglione, A., Tsuji, S., Nakano, S., Brglez, V., Caillot, Z., Marty, P., Dellamonica, J., Ivanov, S., Hara, E., Trompouki, E., . . . Bulavin, D. V. (2026). p16High-expressing immune cells control disease tolerance as a defense and health span-extending strategy. Immunity. 

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.02.013